Labormitglieder

• Dr. Sieghart Sopper
• Jakob Rudcki, MD PhD-Student
• Stefanie Wallner, PhD-Student
• Lydia Markut, Technische Assistentin
• Elisabeth Hoflehner, Technische Assistentin
• Maximilian Bösch
• Franziska Spöck
• Daniela Zoderer

Laboraufgaben 

Hauptinteresse dieser Labore gilt den Immunregulationsmechanismen bei malignen Erkrankungen wie auch in gesundem Gewebe.  Hierbei gilt der T-Zell Immunologie das Hauptaugenmerk.

Das Immunsystem stellt ein wirksames Kontrollsystem in der Erkennung und Beseitigung von bösartigen Zellen dar (Immunosurveillance von Tumoren). Trotzdem versagt dieser Mechanismus regelhaft in der Phase der Tumorprogression. In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Strategien getestet um das Immunsystem therapeutisch im Kampf gegen Tumorerkrankungen zu nutzen. Dies inkludiert die Applikation von tumor-spezifischen T-Zellen, die Gabe von Zytokinen sowie die Verabreichung von therapeutischen Vakzinen. Tatsächlich führen viele dieser Ansätze zur Generierung tumor-spezifischer T-Zellen, jedoch zeigen diese lediglich unzureichende anti-Tumoraktivität. Diese Beobachtung basiert zum einen auf dem Problem der Patientenselektion (in der Regel wurden Patienten mit hoher Tumorlast geimpft), sowie auf der Beobachtung, dass Patienten mit progressiven Tumorerkrankungen ein immunsuppressives Milieu besitzen, welches die anti-tumorale Aktivität dieser T-Zellen verhindert.

Die Manipulation der Balance zwischen immunsuppressiven und immunstimulatorischen Elementen stellt damit einen der wichtigen Schlüssel für die Generierung einer effektiveren Immunantwort gegen Tumore dar. Dieses Ziel kann möglicherweise erreicht werden entweder durch eine Verstärkung der zytotoxischen Funktion der beteiligten Immunzellen um diese den negativen Milieueffekten zu entziehen, oder durch eine Veränderung des immunosuppressiven hin zu einem mehr immunstimulatorischen Milieu, beziehungsweise durch eine Kombination dieser Ansätze.

Wir sind der Meinung, dass in Zukunft die Kombination mehrerer Therapiestrategien, auch unter Einbezug konventioneller Chemotherapieschemata in Kombination mit neuen Immuntherapiekonzepten auf ihre Wirksamkeit getestet werden sollte. Das Ziel unserer Forschungsgruppe ist es neue, innovative experimentelle Therapiekonzepte zu entwickeln und zur  klinischen Anwendung zu bringen.

Aktuelle Projekte

Es konnte vielfach gezeigt werden, dass CD4⁺CD25⁺ regulatorische T-Zellen (Treg) eine zentrale Rolle in der Erhaltung der peripheren Toleranz bei Menschen und vielen anderen Spezies spielen. Bei einer Vielzahl von Tumorpatienten finden sich vermehrt Treg und die prognostische Relevanz dieser Vermehrung konnte z.B. bei Ovarialkarzinompatienten gezeigt werden. Wir testen derzeit mehrere Strategien zur Vermeidung Treg-induzierter Immunsuppression in prä-klinischen Tumormodellen, wobei unser Fokus auch auf der Verbesserung einer Vakzine-induzierten anti-tumoralen Immunantwort liegt. Weiterhin beschäftigen wir uns mit den wichtigen „Schlüsselregulatoren“ der Aktivierbarkeit von tumor-toxischen  T Zellen (CTL) und deren Manipulation. Ziel ist einen Status induzierter Resistenz der CTL gegenüber den immunsuppressiven Milieueffekten (wie z.B. Treg)  zu erzielen. Dieses Projekt führen wir in enger Kooperation mit Prof. Dr. G. Baier (Experimental Cell Genetics Group, Division of Human Genetics, MUI) durch. Diese Studie soll die Grundlagen für eine schnelle Umsetzung des Konzepts einer verbesserten Wirksamkeit der Zelltherapie mittels Schärfung des Immunsystems im Kampf gegen Krebs in die Klinik schaffen.

In enger Zusammenarbeit mit Prof. Dr. C. Marth, Prof. Dr. Zeimet und Dr. D. Reimer von der Abteilung für  Gynäkologie und Geburtshilfe untersuchen wir das immunologische Milieu im Knochenmark von Patientinnen mit Mammakarzinomen in frühem Stadium. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf dem Verhältnis der immunsuppressiven Treg zu Effektorzellen (CTL, NK- und NKT-Zellen) und dem Auftreten einer minimalen Resterkrankung (MRD) in diesen Patientinnen. Dieses Projekt soll die Frage klären, ob immunologische Milieuphänomene (Signaturen) das Auftreten und Therapieansprechen im Sinne einer MRD Elimination determinieren.

Weiterhin untersuchen wir in Zusammenarbeit mit Dr. K. Eller und Prof. Dr. A. Rosenkranz (Abteilung für Nephrologie, MUI) die Interaktion von Treg und Mastzellen, einschließlich der involvierten Zytokine und Mechanismen der Migration von Treg unter Bedingungen von Entzündung (akutes Nierenschädigungsmodell) im Vergleich zu nicht entzündetem Gewebe (steady state).

Gemeinsam mit Dr. R. Zeiser (Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Medizinische Universität Freiburg) untersuchen wir die Migration von Treg in einem experimentellen GvHD Modell in der Maus. Hierbei wird insbesondere die Rolle der Sphingosin-phosphat Rezeptoren für die Biologie und Migrationsverhalten von Treg analysiert.

Kooperationen

• G. Baier, Experimental Cell Genetics Group, Medizinische Universität Innsbruck
• J. Greiner, Innere Medizin III, Universität Ulm
• R. Zeiser, Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Universität Freiburg
• A. Rosenkranz und K. Eller, Abteilung für Nephrologie, Medizinische Universität Innsbruck
• A. Zeimet, D. Reimer und C. Marth,  Klinik für Gynäkologie and Geburtshilfe, Medizinische Universität Innsbruck

Finanzielle Unterstützung

• Roche
• Novartis
• MFF
• TWF
• Tilak
• Tiroler Zukunftsstiftung
• SFB021 “Cell Proliferation and Cell Death in Tumors” (young investigator program)

Preise

Anna Maria Wolf

• Preis der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie 2006

• Preis der Tiroler Ärztekammer 2006

• Preis der Landeshauptstadt von Tirol 2006

Dominik Wolf

• Otto-Kraupp-Gedächtnispreis (Sanofi-Aventis Preis) 2009
• Schönmann Krebsforschungspreis 2008

• Preis der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie 2005 (gemeinsam mit K. Hochegger)
• Preis der Städtler Stiftung 2002

Ausgewählte Publikationen

Wolf D, Wolf AM.
Mesenchymal stem cells as cellular immunosuppressants.
Lancet. 2008 May 10;371(9624):1553-4.

Wolf D, Wolf AM, Fong D, Rumpold H, Strasak A, Clausen C, Nachbaur D.
Treg in the graft and the risk of acute graft-versus-host disease following allogeneic stem cell transplantation.
Transplantation. 2007 Apr 27;83(8):1107-13.

Wolf D, Rumpold H, Koppelstätter C, Gastl G, Mayer G, Steurer M, Gunsilius E, Tilg H, Wolf AM.
Telomere length of in vivo expanded CD4⁺CD25⁺ regulatory T-cells is preserved in cancer patients.
Cancer Immunol Immunother. 2006 Oct;55(10):1198-208.

Wolf D, Wolf AM, Rumpold H, Fiegl H, Zeimet AG, Muller-Holzner E, Deibl M, Gastl G, Gunsilius E, Marth C.
The Expression of the Regulatory T-cell specific Forkhead Box Transcription Factor FoxP3 is Associated with Poor Prognosis in Ovarian Cancer.
Clin. Cancer Res. 2005 Dec 1;11(23):8326-31 (incl. Editorial)

Wolf D, Hochegger K, Wolf AM, Rumpold H, Gastl G, Tilg H, Mayer G, Gunsilius E, Rosenkranz AR.
CD4⁺CD25⁺ Regulatory T-cells Inhibit Experimental anti-GBM Glomerulonephritis in Mice.
J Am Soc Nephrol. 2005 May;16(5):1360-70. (incl. Editorial)

Wolf AM, Eller K, Zeiser R, Dürr C, Gerlach UV, Sixt M, Markut L, Gastl G, Rosenkranz AR, Wolf D.
The sphingosine 1-phosphate receptor agonist FTY720 potently inhibits regulatory T cell proliferation in vitro and in vivo.
J Immunol. 2009 Sep 15;183(6):3751-60.

Wolf AM, Rumpold H, Tilg H, Gastl G, Gunsilius E, Wolf D. 
Zoledronic Acid modulates myeloid cell function.
Haematologica. 2006 Sep;91(9):1165-71.

Wolf AM, Wolf D, Zaragoza MA, Moschen A, Enrich B, Rumpold H, Tilg H.
Hepatoprotective effects of adiponectin in acute liver failure.
J Hepatol. 2006 Mar;44(3):537-43.

Wolf AM*, Wolf D*, Rumpold H, Ludwiczek S, Enrich B, Gastl G,  and Tilg H.
The Kinase Inhibitor Imatinib Mesylate Potently Inhibits TNF-α Production by Human Myeloid Cells and Prevents TNF-dependent Hepatic Injury in Mice.
Proc Natl Acad Sci. U.S.A. 2005 Sep 20;102(38):13622-7. (*both authors contributed equally)

Wolf AM, Wolf D, Steurer M, Gastl G, Gunsilius E, Grubeck-Loebenstein B.
Increase of regulatory T-cells in the peripheral blood of cancer patients.
Clin Cancer Res. 2003 Feb;9(2):606-12.